新版GMP無菌原料藥生產(chǎn)所用的過濾洗滌干燥“三合一”設(shè)備特點(diǎn)與功能
發(fā)布時(shí)間：2020-11-25
新版GMP無菌原料藥生產(chǎn)所用的過濾洗滌干燥“三合一”設(shè)備特點(diǎn)與功能
近年來，由于各種藥品事件的發(fā)生，我國藥品監(jiān)管系統(tǒng)及生產(chǎn)企業(yè)越來越重視無菌藥品的生產(chǎn)，特別是近期新版GMP的標(biāo)準(zhǔn)基本和歐盟一致，同時(shí)對生產(chǎn)設(shè)備的要求也進(jìn)一步提高。一般來說，無菌原料藥生產(chǎn)通常是把生產(chǎn)過程中的最后產(chǎn)品精制與無菌化過程結(jié)合在一起，作為生產(chǎn)工藝上的一步操作單元來完成。無菌性及不溶性微粒的污染是無菌原料藥區(qū)別于非無菌原料藥的兩大主要特征，所以無菌原料藥“三合一”設(shè)備（原多臺(tái)設(shè)備的功能集中優(yōu)化到一臺(tái)設(shè)備來完成多個(gè)工作內(nèi)容的設(shè)備）直接關(guān)乎產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及質(zhì)量，是無菌原料藥生產(chǎn)所采用的主要設(shè)備保障。
無菌原料藥生產(chǎn)所用的過濾洗滌干燥“三合一”設(shè)備介紹
過濾、洗滌、干燥器即通常所稱的“三合一”設(shè)備，是原料藥生產(chǎn)中常用的關(guān)鍵設(shè)備，罐式“三合一”設(shè)備的罐體類似一個(gè)大型抽濾器，底盤由金屬燒結(jié)板濾網(wǎng)（有不銹鋼和鈦主要兩種材質(zhì)）、支撐板和加熱板組合而成。罐身有夾套用于加熱和冷卻，罐內(nèi)有可上下運(yùn)動(dòng)的攪拌器，攪拌器為中空結(jié)構(gòu)，通入介質(zhì)用于加熱和冷卻，在干燥階段起主要作用。容器內(nèi)可通惰性氣體進(jìn)行保護(hù)，由“輸入/輸出”接口系統(tǒng)、工作系統(tǒng)、取樣系統(tǒng)、CIP與SIP系統(tǒng)組成。
無菌原料藥生產(chǎn)所用的過濾洗滌干燥“三合一” 工藝過程可簡述如下：
�。�1）先密閉整個(gè)機(jī)組系統(tǒng)，充入無菌惰性氣體（如N2氣）保護(hù)，從結(jié)晶器通過自動(dòng)閥門向“三合一”加入待處理結(jié)晶液，達(dá)到一定體積量后關(guān)閉進(jìn)料閥。
�。�2）通入惰性氣體加壓，通過底部的大型金屬過濾板實(shí)現(xiàn)結(jié)晶液的固液分離。
�。�3）結(jié)晶液固液分離后，對濾餅進(jìn)行噴淋洗滌。
�。�4）洗滌結(jié)束后通過液壓裝置下降攪拌裝置進(jìn)行攪拌，并同時(shí)利用攪拌內(nèi)部的加熱管路系統(tǒng)加熱物料層，并嚴(yán)格控制干燥過程溫度，否則會(huì)引起藥品的降解失效。在加熱干燥的同時(shí)進(jìn)行系統(tǒng)抽真空操作，使溶媒快速蒸發(fā)，同時(shí)啟動(dòng)除塵器自動(dòng)工作，保證真空系統(tǒng)的正常通風(fēng)。
�。�5）物料層干燥合格后（可以取樣檢測或自動(dòng)過程分析），停止真空，進(jìn)入自動(dòng)排料程序。
�。�6）自動(dòng)排料：下降攪拌裝置，控制攪拌轉(zhuǎn)速和攪拌葉下降速度進(jìn)行刮料、送料動(dòng)作，使粉狀物料快速通過排料閥進(jìn)入料倉，當(dāng)攪拌刮至接近金屬過濾板層時(shí)停止攪拌下降，然后瞬間噴吹惰性氣體，將底層物料全部吹至料倉。
若在排料口附近通入高壓無菌惰性氣體（如N2氣），連接料倉，同時(shí)抽真空，外加稱量還可實(shí)現(xiàn)藥品的過濾、洗滌、干燥、分裝全過程。
國內(nèi)大部分“三合一”設(shè)備解決了許多問題，但在實(shí)際應(yīng)用中也存在一些缺陷或不夠完美的地方：（1）設(shè)備內(nèi)物料殘余，每批次物料出料時(shí)都有5％~10%的物料不能自動(dòng)排出設(shè)備，即使用氣刀或料筒傾斜，都無法解決問題，這是這種“三合一”的最大問題。（2）集合了過濾和干燥的功能，但是過濾和干燥的效率低于離心機(jī)和干燥機(jī)，這也是國內(nèi)大部分制造商目前無法克服的問題。
無錫市雙瑞機(jī)械有限公司針對以上三合一的主要問題，結(jié)合國外的先進(jìn)技術(shù)，進(jìn)行了大量的設(shè)計(jì)研發(fā)工作，終于研制成功了集過濾、洗滌、干燥于一體的多功能筒錐式反應(yīng)過濾干燥機(jī)，并成功申請專利(專利號(hào)：ZL201721560677.6.)，實(shí)現(xiàn)了裝備技術(shù)性能的較大改進(jìn)，從結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)到應(yīng)用都緊跟制藥行業(yè)相應(yīng)法規(guī)要求和新版GMP要求。該設(shè)備具有過濾、洗滌、干燥三個(gè)主要功能，還兼有反應(yīng)、萃取、結(jié)晶、濃縮、蒸發(fā)、混合、破碎等多項(xiàng)功能，屬于改進(jìn)型多功能設(shè)備。
無錫市雙瑞機(jī)械無菌原料藥生產(chǎn)所用的過濾洗滌干燥“三合一” 主要技術(shù)特點(diǎn)
1.能夠在一體化設(shè)備上完成多單元的操作功能。過濾、洗滌、干燥“三合一”設(shè)備，代替了原來的過濾設(shè)備，能夠完成洗滌的操作，可實(shí)現(xiàn)干燥的功能；還有分裝“三合一”設(shè)備實(shí)現(xiàn)了粉碎、過篩、稱量分裝在密閉系統(tǒng)內(nèi)連續(xù)作業(yè)功能，這些都充分體現(xiàn)“三合一”設(shè)備的現(xiàn)實(shí)意義。
2.無錫市雙瑞機(jī)械無菌原料藥生產(chǎn)所用的過濾洗滌干燥“三合一”都是密閉系統(tǒng)，有單獨(dú)的取樣系統(tǒng)；接觸藥品的部件均為316不銹鋼材質(zhì)，冷卻劑和潤滑劑有自己獨(dú)立的運(yùn)行系統(tǒng)與藥品完全隔開；軸部分機(jī)械密封有氣體密封和微粒收集裝置或引進(jìn)美國的唇形密封件。防止微粒進(jìn)入罐體或容器內(nèi)污染設(shè)備；有效地降低了污染的幾率。設(shè)備的設(shè)計(jì)具備降低發(fā)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的功能；設(shè)備的材質(zhì)、使用的潤滑劑、冷卻劑等多方面不會(huì)增加對產(chǎn)品的污染；進(jìn)出物料、取樣、設(shè)計(jì)以及機(jī)械密封件磨損微粒預(yù)防排除等方面，有效地防止微粒進(jìn)入罐體或容器內(nèi)污染設(shè)備；大大降低了污染的幾率。
3.無錫市雙瑞機(jī)械無菌原料藥生產(chǎn)所用的過濾洗滌干燥“三合一”設(shè)有手動(dòng)和自動(dòng)操作程序，有觸摸式操作屏，操作方便，有自動(dòng)診斷故障的功能，便于維護(hù)；生產(chǎn)工藝比較成熟穩(wěn)定的產(chǎn)品可考慮編程控制，配以氣動(dòng)或電動(dòng)閥，實(shí)行一鍵式操作。減少了繁雜的操作程序可能導(dǎo)致錯(cuò)誤的操作，給生產(chǎn)造成損失，維護(hù)的方便操作，可減少設(shè)備在維護(hù)中被污染的幾率。
4.無錫市雙瑞機(jī)械無菌原料藥生產(chǎn)所用的過濾洗滌干燥“三合一”便于徹底進(jìn)行CIP和SIP，或接觸藥品的部位應(yīng)能拆卸后清洗滅菌；并便于批次劃清界限，防止上批次的殘留污染下批次物料，造成藥品質(zhì)量事故�，F(xiàn)在用在無菌原料藥生產(chǎn)上的“三合一”設(shè)備，具備罐體的在位清洗和滅菌，出料閥和取樣閥的拆除清洗及在位滅菌功能，帶濾板的底座可實(shí)現(xiàn)拆開清洗與罐體一起蒸汽滅菌，與直接藥品接觸的部位均能實(shí)現(xiàn)在位清潔或拆洗，裝配后在位蒸汽滅菌。
5.無錫市雙瑞機(jī)械無菌原料藥生產(chǎn)所用的過濾洗滌干燥“三合一”與藥品接觸的部位，均使用316L不銹鋼制作，大都采用數(shù)控機(jī)床切割，自動(dòng)焊接，機(jī)器拋光，清潔鈍化等流程。設(shè)備表面光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或吸附藥品，或向藥品中釋放物質(zhì)而影響產(chǎn)品質(zhì)量造成危害，對藥品無任何危害。
無錫市雙瑞機(jī)械無菌原料藥生產(chǎn)所用的過濾洗滌干燥“三合一” 突出優(yōu)勢
如何在無菌原料藥的生產(chǎn)過程中保證生產(chǎn)系統(tǒng)在使用前達(dá)到潔凈要求并保持無菌狀態(tài)，是無菌原料藥生產(chǎn)中的一個(gè)關(guān)鍵問題。
無菌生產(chǎn)工藝通常較最終滅菌工藝存在更多的可變因素，例如生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度、溫濕度，操作人員的無菌操作習(xí)慣，包裝材料和無菌衣物滅菌等。這些因素為無菌生產(chǎn)工藝增加了不少難度。在非封閉生產(chǎn)流程中，物料有若干個(gè)暴露在設(shè)備外的環(huán)節(jié)并且需要人工進(jìn)行處理，一旦發(fā)生污染，查找并確認(rèn)是哪個(gè)環(huán)節(jié)造成污染相當(dāng)困難。因此，在無菌原料藥的生產(chǎn)過程中，采用全封閉設(shè)備生產(chǎn)模式較采用其他非封閉生產(chǎn)模式更能有效地避免產(chǎn)品遭受外環(huán)境污染。在理論上，“三合一”全封閉生產(chǎn)系統(tǒng)除原料進(jìn)口、成品出口外，整個(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)不存在對外開放環(huán)節(jié)。因此具有以下優(yōu)點(diǎn)：
1.減少污染幾率，有利于保證產(chǎn)品無菌性
把洗滌、過濾、干燥等多工序放在一個(gè)密閉設(shè)備里來完成多項(xiàng)操作，減少了不同設(shè)備間轉(zhuǎn)移的污染風(fēng)險(xiǎn)，設(shè)備內(nèi)還可通N2等保護(hù)性氣體，隔絕與外界環(huán)境的接觸，大大減少了產(chǎn)品被污染的幾率，有利于產(chǎn)品無菌性的保證。
2.可實(shí)現(xiàn)在線CIP和SIP，便于清潔滅菌或拆卸后清潔滅菌
現(xiàn)在的“三合一”設(shè)備改變了原來離心、過濾或烘箱不宜在線清潔和滅菌的弊端；通過安裝噴淋球、接通純蒸汽等方法，必要時(shí)添加清洗溶劑，可實(shí)現(xiàn)在設(shè)備不用拆卸的情況下自動(dòng)完成清潔和滅菌功能，為無菌生產(chǎn)提供了設(shè)備保障。分裝的“三合一”設(shè)備目前國外一些國家能夠做到CIP和SIP，現(xiàn)在國內(nèi)還做不到，大多采用拆卸后清潔滅菌。
3.可實(shí)現(xiàn)無污染取樣
“三合一”設(shè)備大多設(shè)計(jì)了安全無污染取樣閥裝置，取樣時(shí)，不必打開設(shè)備蓋或柜門，避免了取樣工具帶進(jìn)雜質(zhì)污染藥品。
4.提高生產(chǎn)效率，節(jié)約運(yùn)行成本
（1）由于多工序多臺(tái)設(shè)備操作完成的工作變?yōu)橐慌_(tái)設(shè)備來完成，減少了操作時(shí)間，縮短了生產(chǎn)周期；（2）現(xiàn)場節(jié)約了潔凈區(qū)占用空間，減少建設(shè)費(fèi)用；（3）也節(jié)約了空調(diào)及制冷等運(yùn)行費(fèi)用，對降本增效、節(jié)約能源有一定的效用。
5.節(jié)約勞動(dòng)成本，也利于產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定
減少了生產(chǎn)工序，提高了自動(dòng)化程度，減少了勞動(dòng)用工，也減少了員工操作中的誤差和污染的幾率，有利于藥品批次間的質(zhì)量均一穩(wěn)定。
6.符合世界上清潔生產(chǎn)的發(fā)展趨勢
制藥生產(chǎn)中全密閉生產(chǎn)流程一直是藥品制造商追求的最佳生產(chǎn)方式，在這種方式下，藥品生產(chǎn)流程中不受外界或人為的雜質(zhì)、污染等影響，能最有效地保證藥品質(zhì)量，并且生產(chǎn)對環(huán)境的影響也最小。這種生產(chǎn)方式符合世界上清潔生產(chǎn)的發(fā)展趨勢。
7.無錫市雙瑞機(jī)械無菌原料藥生產(chǎn)所用的過濾洗滌干燥“三合一”還重點(diǎn)考慮客戶節(jié)能方面的具體要求。
相關(guān)標(biāo)簽：
新版GMP,
過濾洗滌干燥“三合一”設(shè)備,
無菌原料藥生產(chǎn),
備案號(hào)：蘇ICP備16061539號(hào)